Reseptor Hormon Insulin

Salam jumpa pembaca. Pada kesempatan kali ini kami akan membagikan artikel tentang reseptor hormon insulin.

Beberapa hormon yang memainkan fungsi sebagai ligan dalam kapasitasnya sebagai faktor komunikator antara lain adalah derivat asam arakidonat, efinefrin, norefinefrin, histamin, dan beberapa hormon berbasis molekul peptida seperti insulin dan Adeno kortikotropik hormon (ACTH). Sebagai contoh yang sangat menarik pada reseptor yang melibatkan hormon sebagai faktor pemicu reaksi katalitik yang diperankan oleh enzim adalah interaksi antara insulin dengan reseptornya. Reseptor insulin adalah suatu tetramer yang terdiri dari dua sub unit dan dua sub unit . Sub unit bertugas untuk mengikat insulin, sementara sub unit adalah sub unit yang merupakan efektor dalam proses transduksi. Setelah insulin berikatan dengan sub unit pada reseptor insulin maka akan terjadi proses fosforilasi sub unit . Sub unit yang terfosforilasi akan mengikat Insulin reseptor substrat-1 (IRS-1), dimana IRS-1 akan terfosforilasi dan menjadi aktif. IRS-1 yang terfosforilasi akan mengikat protein growth factor binding protein-2 (GRB-2) dan protein Son of sevenless (SOS). Protein SOS sitosolik akan mengaktifasi protein Ras, dimana protein Ras akan melepaskan gugus GDP dan mengikat gugus GTP.

Protein Ras aktif akan menstimulasi aktifitas tiga protein kinase yang terdiri dari Mitogen activated protein kinase (MAPK), Mitogen activated protein kinase kinase (Mek), dan Mitogen activated protein kinase kinase kinase (Raf). MAPK sebagai produk protein kinase terhilir dalam hirarki kaskade MAP akan mengaktifasi fosforilasi protein faktor transkripsi yang akan mengaktifkan proses penyandian protein tertentu sebagai respon seluler terhadap stimulasi insulin.

1. Reseptor Ligan dengan Efek Tidak Langsung

Reseptor ligan dengan efek tidak langsung pada hubungan reseptor-ligan jenis ini diperankan oleh protein G atau protein pengikat guanosin (guanosin binding protein). Dimana dalam menjalankan perannya protein G memiliki dua jalur efektor yang berbeda yaitu jalur enzim adenilil siklase dan jalur enzim fosfolipase C-y .

Protein G merupakan intermediet penting dalam jalur transduksi sinyal karena protein tersebutlah yang menentukan apakah suatu sinyal merupakan stimulator atau inhibitor. Suatu keluarga besar protein G adalah trimerik yang terdiri dari 3 sub unit yaitu , , , dimana sub unit memiliki kemampuan untuk mengikat baik GDP maupun GTP. Pada keadaan tidak aktif sub unit akan mengikat GDP, sedangkan pada saat aktif akan mengikat GTP. Dalam keadaan aktif akibat terstimulasi oleh aktifasi reseptor, sub unit akan berjalan menelusuri permukaan dalam membran sel sampai bertemu dengan protein enzim atau saluran ion/ transmembran. Berikatannya sub unit pada enzim atau saluran transmembran akan mengaktifasi proses penghambatan atau pengaktifan enzim dan mengaktifasi proses pembukaan atau penutupan saluran transmembran. Inaktifasi sub unit dilakukan dengan menghidrolisis gugus GTPnya menjadi GDP.

Selain bentuk trimerik dengan ketiga sub unitnya, protein G juga memiliki keluarga yang merupakan protein dengan struktur tunggal (monomerik) yaitu protein Ras. Protein Ras teraktifasi secara tidak langsung melalui mekanisme autofosforilasi yang dikatalisa oleh enzim tirosin kinase atau enzim fosfatase yang berada di membran plasma. Aktifasi protein Ras dilakukan oleh Guanine nucleotide release factor (Gnrt) dan diinaktifasi oleh GTPase activating protein (GAP). Sementara GAP dapat distimulasi oleh protein Neurofibromatosis type-1 (NF-1).

Jalur Adenilil siklase, adenilil siklase yang teraktifkan oleh sub unit dari protein G akan menghasilkan cAMP, dimana cAMP akan berperan sebagai penyeranta kedua yang mengaktifasi Protein Kinase-A (PKA). PKA akan mengaktifasi beberapa protein faktor transkripsi yang akan menstimulasi proses penyandian gena struktural.

Jalur Fosfolipase C-y , PLC-y yang teraktifkan oleh sub unit dari protein G akan menghidrolisis Fosfatidilinositol 4',5'- bifosfat menjadi 2 molekul penyeranta kedua, yaitu Inositol 4',5'.6' trifosfat (IP3) dan Diasil gliserol (DAG). Dimana IP3 akan memasuki sitosol dan DAG tetap berada di membran sel. IP3 akan berikatan dengan saluran ion kalsium di membran plasma dan di retikulum endoplasma, serta membuka saluran tersebut. Terbukanya saluran ion, akan mengakibatkan terjadinya pemasukan ion kalsium ke dalam sitoplasma secara konsentrasi gradien. Di sitosol ion kalsium akan berikatan dengan protein kalmodulin, dimana molekul kalsium-kalmodulin (Ca-Kam) akan mengaktifasi protein Ca-Kam Protein Kinase yang akan mengaktifasi protein faktor transkripsi yang akan menstimulasi terjadinya proses penyandian gena struktural. Sementara DAG akan berikatan dengan Protein Kinase C (PKC), dimana PKC yang berikatan dengan DAG akan menjadi aktif dan menstimulasi beberapa protein penghubung sintesa protein (faktor transduksi sitosolik dan faktor transkripsi).

• Protein Kinase dan Protein Fosfatase

Protein kinase tedapat baik di membran plasma maupun di dalam sitoplasma. Pengklasifikasian protein kinase biasanya dilakukan berdasar jenis asam amino yang difosforilasinya seperti tirosin kinase atau serin treonin kinase. Protein kinase secara fungsional bertugas membantu fosforilasi beberapa protein agar dapat menjalankan tugasnya selaku sinyal transduktor. Sinyal transduksi yang memerlukan kehadiran protein kinase antara lain: cAMP perlu cAMP bergantung enzim kinase, cGMP perlu cGMP bergantung enzim kinase, DAG perlu DAG bergantung enzim kinase, kalsium perlu kalsium bergantung enzim kinase, kompleks kalsium-kalmodulin perlu kalsium-kalmodulin bergantung enzim kinase, begitu pula dengan enzim siklin perlu enzim siklin bergantung enzim kinase. Tirosin kinase membran dan serin treonin kinase sebagai protein kinase di tingkat hulu (membran) untuk dapat teraktifasi memerlukan adanya rangsang kimia. Sementara itu protein kinase A (PKA) dan protein kinase G (PKG) yang merupakan protein serin treonin kinase yang terlarut dalam sitoplasma memerlukan aktifasi dari nukleotida dan penyeranta kedua seperti cAMP dan cGMP. Sedangkan PKC yang merupakan keluarga terbanyak dari protein kinase distimulasi oleh aktifitas penyeranta kedua DAG dan ion klasium. Pada tingkatan transduksi yang dikaltalisa oleh komplek kalmodulin-kalsium akan teraktifasi suatu enzim kinase yang dikenal sebagai protein kinase yang bergantung pada kompleks Kalsium-kalmodulin.

• Identifikasi Reseptor bagi Molekul Sinyal

Secara umum molekul sinyal yang terlibat dalam proses sinyal transduksi haruslah memiliki reseptor khusus yang mampu mengenali molekul tersebut secara struktural. Sehingga dibedakan beberapa jenis reseptor berdasarkan jenis sinyal (kimia dan fisik) serta berdasar kepada struktur asam-amino penyusun reseptor tersebut. Kesesuaian antara struktur reseptor dengan struktur molekul sinyal sangatlah penting dalam mekanisme komunikasi di tingkat seluler. Kesesuaian tersebut termanifestasi pula dalam aspek jenis molekul sinyal dan lokasi reseptor. Molekul sinyal terutama yang merupakan sinyal kimia memiliki dua karakteristik utama yaitu yang bersifat hidrofobik dan hidrofilik. Molekul sinyal yang bersifat hidrofobik memiliki kemampuan untuk menembus membran yang terdiri dari lemak lapis ganda, dengan demikian reseptor bagi molekul sinyalnya berada di dalam sitoplasma (reseptor sitosolik). Molekul sinyal hidrofobik (biasanya hormon bebrbasis gugus steroid) setelah menembus membran plasma akan berikatan dengan reseptornya di sitoplasma dan akan merubah bentuk struktural reseptor (konformasi) sehingga terciptalah area pengikatan DNA (DNA binding site). Setelah proses konformasi reseptor dan molekul sinyal akan menembus membran nukleus melalui suatu nukleoporus. Setelah berada di dalam nukleus maka reseptor beserta molekul sinyalnya akan berikatan dengan utas DNA melalui area pengikatan DNAnya, pada situs yang disebut sebagai Signal Response Element (SRE). Daerah SRE yang telah berikatan dengan kompleks reseptor-molekul sinyal ini akan bertindak selaku pemicu (enhancer) bagi proses transkripsi pada gena-gena struktural penyandi protein yang diharapkan sebagai keluaran dari respon seluler.

Sedangkan pada molekul sinyal yang bersifat hidrofilik disebabkan karena ketidakmampuannya menembus membran maka diperlukan suatu reseptor di permukaan membran plasma yang biasa disebut sebagai reseptor transmembran. Karena molekul sinyal hidrofilik ini tidak dapat menyampaikan pesannya secara langsung maka diperlukan suatu mekanisme penghantaran (transduksi) melalui aktifitas beberapa molekul penghantar yang tergabung dalam kelompok transduktor membran dan transduktor sitosol. Adapun mekanisme penghantaran sinyal telah kita bahas di atas dalam penjelasan mengenai mekanisme reseptor transmembran.

• Sinyal kimia

Dalam peristiwa transduksi telah teridentifikasi keberadaan beberapa unsur yang mampu bertindak selaku sinyal transduktor yang bersifat sebagai komunikator ekstra seluler. Sinyal-sinyal tersebut secara umum terbagi dua yaitu sinyal kimia dan sinyal fisik. Sinyal kimia merupakan jenis sinyal tersering dalam peristiwa transduksi sel. Secara umum sinyal kimia terbagi berdasar jenis senyawa kimia penyusunnya, yaitu sinyal kimia berbasis molekul protein dan peptida, sinyal kimia berbasis molekul non peptida (neurotransmiter), dan sinyal kimia berbasis molekul steroid beserta molekul larut dalam membran lainnya. Berbagai jenis sinyal kimia yang terbagi atas 3 kategori tersebut dapat dilihat pada tabel 1 di bawah ini :

Tabel 1.1 Jenis sinyal kimia berbasis molekul protein dan peptida

Singkatan / Istilah	Nama Lengkap
EGF	Epidermal Growth Factor
PDGF	Platelet Derived Growth Factor
FGF	Fibroblast Growth Factor
TNF	Tumor Necrosis Factor
TGF-	Transforming Growth Factor alpha
TGF-	Transforming Growth Factor Beta
G-CSF	Granulocyte Colony Stimulating Factor
GM-CSF	Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor
M-CSF	Monocyte Colony Stimulating Factor
IFN-/	Interferon alpha/beta
IFN-	Interferon gamma
IL	Interleukin 1-12
Eryp	Erythrooietin
Ins	Insulin

Tabel 2.1 Jenis Sinyal Kimia berbasis molekul Non Peptida (neurotransmitter)

Singkatan / Istilah	Nama Lengkap
SER	Serotinin (dengan basis dasar triptofan)
MEL	Melatonin (dengan basis dasar triptofan)
DOP	Dopamin (dengan basis dasar tirosin)
NEPI	Norepinefrin (senyawa turunan dopamin)
EPI	Epinefrin (senyawa turunan norepinefrin)
ACH	Asetilkolin
GLU	asam glutamat
GABA	Gamma Amino Butyric Acid

Tabel 3.1 Jenis sinyal kimia berbasis steroid dan molekul tertaut

Singkatan / Istilah	Nama Lengkap
EST	Estrogen
TES	Testosteron
TYX	Tiroksin
RA	Asam Retinoat